FⅤ Leiden在不同人群中的患病率差別很大，在健康人群中從缺失到高達(dá)10%～15%[8]。所有的FⅤ Leiden患者有同樣的FⅤ單倍基因型。Zivelin等估計(jì)此突變已經(jīng)存在21 000年。因此，這發(fā)生在"出埃及記"后，這也解釋了為什么FⅤ突變?cè)诎兹酥邪l(fā)現(xiàn)，而在遠(yuǎn)東亞洲，非洲黑人，以及美洲澳洲原住民極少或沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。這些人群中的FⅤ Leiden突變?nèi)笔軌蚪忉屍漭^低的靜脈血栓栓塞的發(fā)病率。
FⅤ Leiden的雜合子增加了5倍的VTE風(fēng)險(xiǎn)，而純合子則被認(rèn)為會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)近50倍。FⅤ Leiden突變最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是靜脈血栓和肺栓塞，而并不是形成動(dòng)脈血栓的重要危險(xiǎn)因素。在某些人群的高發(fā)病率表明FⅤ突變有生存優(yōu)勢(shì)。研究表明FⅤ Leiden突變使得分娩后嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)減低，這對(duì)人類是有益的。另一方面FⅤ Leiden增加的靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)并不會(huì)給人類的生存帶來(lái)強(qiáng)烈的負(fù)面影響，因?yàn)檠ń疟话l(fā)現(xiàn)，它不會(huì)影響人類繁衍。APC抵抗和致病FⅤLeiden突變被鑒定的幾年后，來(lái)自萊頓的Poort等確定了另一個(gè)點(diǎn)突變作為靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)因素[20]。在這些病例中，突變的鑒定是基于血栓患者和對(duì)照組已知基因序列中對(duì)候選基因的識(shí)別來(lái)完成的。突變位于凝血酶原基因的3′非翻譯區(qū)(核苷酸20210 G→A)，因此不改變凝血酶原分子的結(jié)構(gòu)。然而，突變與凝血酶原血漿水平的輕微升高相關(guān)，這導(dǎo)致了高凝狀態(tài)和終身2～3倍的靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)。同F(xiàn)Ⅴ Leiden突變一樣，這一突變的基本影響已經(jīng)建立(突變存在近24 000年)，凝血酶原突變發(fā)生率的變化取決于地理位置和種族背景。在歐洲南部健康人中。這一突變的發(fā)生率為2%～4%，是歐洲北部人群的兩倍高。同F(xiàn)Ⅴ Leiden突變一樣，它在遠(yuǎn)東亞洲、非洲、澳洲和美洲的土著居民中罕見(jiàn)。在西方社會(huì)中，VTE患者中的突變率為6%～8%。
現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)與VTE相關(guān)的基因變異名單正在迅速增長(zhǎng)[6](表1)。最近的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)仍確定了幾個(gè)新位點(diǎn)，雖然其中大多數(shù)變異對(duì)DVT風(fēng)險(xiǎn)影響較弱。值得一提的是，在ABO血型組，因?yàn)镺型血組中FⅧ(和血管性血友病因子)濃度比那些非O型血群體濃度低，他們的VTE風(fēng)險(xiǎn)也隨之降低。
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表1 被認(rèn)為與VTE有關(guān)的17個(gè)基因 |
三、易栓癥是一種多病因疾病
靜脈血栓栓塞的發(fā)病機(jī)制涉及環(huán)境和遺傳危險(xiǎn)因素，它已成為一個(gè)多因素疾病的一個(gè)典型的例子[21]。VTE是一個(gè)多病因疾病明顯的體現(xiàn)在兒童患者中。在罕見(jiàn)的兒童血栓的事件中(0.7/100 000人年)，幾個(gè)獲得性和遺傳性危險(xiǎn)因素常常同時(shí)存在。因?yàn)樵S多遺傳和/或獲得性的危險(xiǎn)因素在人群中常見(jiàn)，VTE在成年人也是多病因疾病?；蚺c基因的相互作用和基因與環(huán)境的相互作用可能同時(shí)發(fā)生。在人群中FⅤ Leiden和凝血酶原20210A等位基因是常見(jiàn)的，很多人都有一個(gè)以上的遺傳危險(xiǎn)因素。相反，在低頻率FⅤ Leiden和凝血酶原20210A等位基因的國(guó)家里，很少有人攜帶多個(gè)基因缺陷。這可能解釋了與歐美相比，中國(guó)和日本血栓栓塞性疾病的發(fā)病率較低的原因。帶有兩個(gè)或更多遺傳缺陷的個(gè)體數(shù)目可以通過(guò)群體中遺傳缺陷的發(fā)生率計(jì)算得出。假設(shè)FⅤ Leiden的患病率為10%，蛋白C或蛋白S缺陷結(jié)合FⅤ Leiden的個(gè)體發(fā)生預(yù)期在于(1～3)/10 000人，而凝血酶原和FⅤ突變的結(jié)合將在(1～2)/1 000人。因此，相當(dāng)數(shù)量的人將屬于有一個(gè)以上遺傳缺陷的高風(fēng)險(xiǎn)組。
在有遺傳缺陷的個(gè)體血栓的發(fā)生率是高度可變的，有些人永遠(yuǎn)也不會(huì)發(fā)生血栓，而有些人自幼經(jīng)常性發(fā)生嚴(yán)重的血栓事件。這取決于特定的基因型，其他遺傳缺陷的共存，以及環(huán)境危險(xiǎn)因素，如口服避孕藥、外傷、手術(shù)、妊娠的影響[21]。因此，帶有雜合子FⅤ Leiden也同時(shí)使用口服避孕藥的婦女其血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)將增加35～50倍，而那些純合子的風(fēng)險(xiǎn)將增加幾百倍。
四、討論
在過(guò)去幾十年中，我們對(duì)VTE的認(rèn)識(shí)已經(jīng)發(fā)生了巨大變化。得益于新技術(shù)的引進(jìn)和新的理念，從早期臨床觀察罕見(jiàn)的遺傳疾病患者開始，從簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)室檢查，蛋白質(zhì)化學(xué)或重組DNA技術(shù)，到基因重組、GWAS和全基因組測(cè)序。凝血和抗凝血系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究對(duì)了解靜脈血栓栓塞癥有關(guān)的病理生理有重要的意義，聯(lián)合臨床研究使我們能夠發(fā)現(xiàn)新的治療VTE方法，并對(duì)高危人群進(jìn)行預(yù)防。然而，許多VTE的遺傳因素仍是未知。雖然在VTE研究已經(jīng)取得了巨大進(jìn)展，但VTE仍將是一個(gè)重要的臨床問(wèn)題。很多時(shí)候，臨床醫(yī)生和患者對(duì)靜脈血栓栓塞癥狀的發(fā)生仍然難以捉摸。對(duì)靜脈血栓栓塞癥的忽視，可能會(huì)導(dǎo)致致命的PE。在許多國(guó)家由于壽命延長(zhǎng)、肥胖和久坐的生活方式，VTE發(fā)生率在增加。老年是VTE最強(qiáng)的危險(xiǎn)因素之一，許多研究也已確定肥胖是VTE的重要危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)代生活方式還與久坐相關(guān)，這也可以增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，雖然流行病學(xué)證據(jù)中關(guān)于活動(dòng)和靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)尚有分歧。
五、未來(lái)的研究
在未來(lái)，更多的VTE遺傳危險(xiǎn)因素將被發(fā)現(xiàn)。為了確定VTE其余部分的遺傳缺陷，已經(jīng)提出了全基因組測(cè)序的策略[22]。新的遺傳危險(xiǎn)因素的識(shí)別可能為治療甚至是預(yù)防遺傳高危人群的VTE提供新的機(jī)遇。雖然許多新的用于治療靜脈血栓栓塞的高效藥物如新型口服抗凝血藥(novel oral anticoagulant drugs，NOAC)已被開發(fā)，并且它們是傳統(tǒng)的藥物如香豆素良好的替代品，但其仍有增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[23]。發(fā)展更安全的治療和預(yù)防方案將是有益的。此外，發(fā)展更好的同時(shí)涉及遺傳性和獲得性高凝狀態(tài)的臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型也很重要性，一個(gè)重要的例子就是預(yù)測(cè)VTE復(fù)發(fā)[24]。
血凝學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)項(xiàng)目近年來(lái)發(fā)展很快，以往傳統(tǒng)的使用ELISA方法檢測(cè)的血凝學(xué)標(biāo)志物，目前已有了電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，如凝血酶敏感蛋白TM(thrombomodulin),凝血酶抗凝血酶復(fù)合物TAT(thrombin-anti-Thrombin complex),組織型纖溶酶原激活物-纖溶酶激活抑制物復(fù)合物t-PAIC(tissue- type plasminogen activator-Plasminogen activator inhibitor complex)，纖溶酶抗纖溶酶復(fù)合物PIC(plasmin-anti-plasmin complex)，有利于臨床彌漫性血管內(nèi)凝血及VTE的輔助診斷。血小板蛋白磷酸化檢測(cè)VSAP為血小板活化提供了更穩(wěn)定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，定標(biāo)自動(dòng)的凝血酶生成曲線CAT(calibrated automated thrombogram)直觀的提供了凝血酶生成的能力檢測(cè)，他們可以量化地檢測(cè)血小板和凝血瀑布這兩者強(qiáng)度，而這兩者恰恰是凝血系統(tǒng)的核心。肝素誘導(dǎo)的血小板減少HIT(heparin induced thrombocytopenia)是肝素使用的重要的并發(fā)癥，日益受到臨床醫(yī)生重視，目前已有免疫乳膠檢測(cè)HIT抗體的試劑進(jìn)入臨床使用。各類血栓和微顆粒的關(guān)系研究開始受到重視，微顆粒的標(biāo)準(zhǔn)化仍然存在很多問(wèn)題，我們期待更多的相關(guān)研究報(bào)道。隨著蛋白質(zhì)組、基因組研究，我們相信血栓診斷蛋白芯片和基因芯片也會(huì)很快問(wèn)世。對(duì)于血栓病的研究，需要多中心，大樣本，前瞻性隊(duì)列研究，按照循證醫(yī)學(xué)方法進(jìn)行薈萃分析，在檢測(cè)的大數(shù)據(jù)上進(jìn)行分析，得出血栓形成的危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)模型，提示臨床早作預(yù)防及抗凝處理。血栓防治，仍然任重而道遠(yuǎn)！
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