二、主要遺傳血栓形成傾向
1965年Egeberg報道了一個存在雜合子AT缺陷的家族中有許多成員均患有VTE[8,15,16]?？鼓高z傳缺陷是罕見但強大的VTE危險因素。至今還沒有報道過純合子的AT缺陷。1981年，Griffin等描述了一個雜合子蛋白C缺陷家族中成員患VTE的病例。幾年后，純合子蛋白C缺陷被發(fā)現(xiàn)由于會導(dǎo)致微血管內(nèi)廣泛的血管內(nèi)凝血，與嚴重的新生兒紫癜關(guān)聯(lián)。從那以來，大量的蛋白C缺陷(Ⅰ型或Ⅱ型)已經(jīng)報道，并且與蛋白C缺陷相關(guān)的基因也已經(jīng)闡明。Ⅰ型缺陷為血漿蛋白質(zhì)C濃度降低，而Ⅱ型缺陷有正常的蛋白C血漿濃度，但蛋白C功能活性降低。在血栓患者中，蛋白C缺陷比AT缺陷更常發(fā)現(xiàn)，但患者總數(shù)不到5%。在1984年，第一例蛋白S缺陷的VTE患者被Comp和Esmon等報道。Comp和Esmon發(fā)現(xiàn)，一些患者只有游離的蛋白S含量低，而C4BP綁定蛋白S(和總蛋白S)水平正常。這種模式被稱為Ⅲ型蛋白S缺陷。在Ⅰ型蛋白S缺陷，無論是游離的還是總蛋白S水平均很低。而Ⅱ型蛋白S缺陷只在功能缺陷方面進行了少數(shù)病例的描述。Ⅰ型和Ⅲ型缺陷的差異多年來還不清楚，但20世紀90年代進行的家族研究顯示某些家族的兩型缺陷與相同的基因突變相關(guān)，這表明兩種類型是相同的蛋白S基因突變。這兩種類型的分子機制可以由蛋白S的摩爾濃度和血漿中C4BP的β鏈(C4BPβ＋)含量分析出來。在正常條件下，蛋白S的濃度超過C4BPβ＋約30%至40 %。這兩種蛋白質(zhì)以非常高的親和力相互結(jié)合，游離的蛋白S量是蛋白S超過C4BPβ＋濃度的摩爾量。輕度蛋白S缺乏表現(xiàn)為游離蛋白S不足，更嚴重的蛋白S缺乏則表現(xiàn)為結(jié)合蛋白S濃度降低，繼而降低總蛋白S濃度。事實上蛋白S的游離形式具有更特異的抗凝功能，這也解釋了為什么游離蛋白S測定對預(yù)測深靜脈血栓形成的風(fēng)險有較高的價值。
在20世紀80年代時期的一系列對血栓的研究中，即使20%～40%的血栓患者有陽性家族史，AT、蛋白C和蛋白S缺陷的患病率仍小于10%。這表明有更多的遺傳危險因素尚未識別。1993年Dahlbäck實驗室在APC抵抗上取得了突破性的發(fā)現(xiàn)[5]。對血栓患者的血漿蛋白C樣品的功能分析使得血栓內(nèi)在機制的研究有了意外的收獲。一個關(guān)鍵的觀察結(jié)果是，在患者血漿中加入APC并沒有導(dǎo)致預(yù)期的凝血時間延長。這種現(xiàn)象被稱為APC抵抗(APC resistance)。進一步的研究表明，不論是在原發(fā)患者的家族中，還是有其他有血栓形成傾向的家族中，APC抵抗是具有遺傳性的[17]