由于凝血系統(tǒng)能夠放大啟發(fā)刺激，所以如果沒有有效控制，它會迅速地將循環(huán)血液轉(zhuǎn)換成血栓[8]。因此凝血系統(tǒng)由許多的抗凝血機制進行調(diào)節(jié)，以確保凝血過程被限制在損傷部位。組織因子途徑抑制劑(tissue factor pathway inhibitor，TFPI)是調(diào)節(jié)凝血的第一個起始。TFPI結(jié)合并抑制新形成的TF-FⅦa復合物關(guān)聯(lián)FⅩa。然而，現(xiàn)今還沒有關(guān)于TFPI遺傳缺陷的報道?；罨哪副谎h(huán)絲氨酸蛋白酶抑制劑(serine protease inhibitor，serpin)之一的AT抑制。AT是一種多功能的絲氨酸蛋白酶抑制劑，能夠抑制幾乎所有的凝血途徑酶(凝血酶、FⅦa、FⅨa、FⅩa、FⅪa和FⅫa)。AT本身抗凝血活性很有限，但在來自于內(nèi)皮細胞表面的硫酸肝素(heparan sulfate，HS)家族的糖胺多糖的輔助下，抗凝活性得到增強。在體內(nèi)，AT的抑制活性定位于內(nèi)皮細胞表面。肝素，是HS家族的一員，是AT活性的一個重要刺激成分，也是使用超過70年的最古老的抗凝藥。肝素對AT的結(jié)合區(qū)域定位于一個戊糖(pentasaccharide)序列。根據(jù)這一原理已發(fā)明了包含這種特殊序列的新合成戊糖藥物來刺激AT抗凝活性。
另一個控制機制是由兩個輔因子FⅧa和FⅤa通過蛋白C(PC)調(diào)控的抗凝血系統(tǒng)。蛋白C是受凝血酶激活的維生素K依賴蛋白[8](圖2)。凝血酶本身是蛋白C的弱激活劑。血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)存在于內(nèi)皮細胞表面，凝血酶產(chǎn)生于完整的內(nèi)皮以高親和力與TM結(jié)合。凝血酶與TM的結(jié)合導致凝血酶的促凝血活性喪失，凝血酶激活后使C蛋白轉(zhuǎn)化為活化蛋白C(activated protein C，APC)。TM在微循環(huán)中濃度最高，這對定位蛋白C活化和血液的自然抗凝十分重要。內(nèi)皮細胞蛋白C受體(endothelial cell protein C receptor，EPCR)對于蛋白C的活化也很重要，EPCR有助于向凝血酶-TM復合物呈遞蛋白C。在循環(huán)中產(chǎn)生的APC半衰期為20 min。APC能夠緩慢被蛋白C抑制劑(protein C inhibitor，PCI)或者α-1抗胰蛋白酶抑制，APC與其輔因子蛋白S通過特異性裂解FⅧa和FⅤa的肽鍵來抑制凝血途徑，這二者是凝血途徑重要輔因子。蛋白S如同蛋白C一樣也是重要的維生素K依賴性蛋白，蛋白S的另一個特征是它以兩種形式存在于人的血漿中，游離蛋白S(30%～40%)，以及結(jié)合蛋白S，結(jié)合蛋白S是和補體C4b結(jié)合蛋白(C4b-binding protein，C4BP)形成的復合物。C4BP由7個相同α鏈和1個β鏈組成，每個α鏈結(jié)合1個補體C4b，β鏈結(jié)合蛋白S，鏈的分布形似章魚狀。游離蛋白S作為APC輔因子，而結(jié)合型蛋白S通過C4BP結(jié)合到帶負電荷的膜磷脂，這可能是對補體系統(tǒng)激活重要的局部控制。
圖2
蛋白C系統(tǒng)調(diào)節(jié)血液凝固過程示意圖
APC介導的對FⅧa和的FⅤa的抑制，也發(fā)生在帶負電荷的磷脂膜表面上